2022年8月19日，復旦大學基礎醫學院楊云龍研究員課題組發表學術論文“Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma"（最新影響因子：8.469）。

　　復旦大學孫琪博士、深圳市第二人民醫院王雨潔博士、江蘇省腫瘤醫院的紀紅博士為本文共同第一作者。

　　復旦大學楊云龍研究員為本文通訊作者。上海大學劉瑩副教授、同濟大學葉穎副教授為該工作的共同通訊作者。

文章簡介

　　腫瘤血管新生對于腫瘤的生長、轉移十分重要。抗血管新生藥物（anti-angiogenic drug，AAD，如貝伐單抗bevacizumab、舒尼替尼sunitinib等）已在多種實體瘤的臨床治療中應用并顯著改善患者的生存。然而，不同類型的腫瘤對抗血管新生藥物的敏感性并不相同，在某些類型腫瘤的臨床應用中，AAD只能產生有限的治療效果甚至無效，其原因主要歸結于各類耐藥機制【1,2】。

　　鼻咽癌是一種具有地域特征的惡性上皮性腫瘤，在東南亞地區及南中國地區高發。臨床試驗發現，VEGF中和抗體貝伐單抗在鼻咽癌治療中未取得理想效果【3】，提示鼻咽癌可能對VEGF信號抑制劑耐藥。這一結果阻礙了AADs在鼻咽癌治療中的進一步應用。

　　研究者們利用臨床樣本和跨平臺數據庫分析，發現與其他各類常見實體瘤相比，FGF-2在鼻咽癌中高水平表達，并與腫瘤血管密度相關。利用鼻咽癌異種移植模型，發現與臨床試驗結果類似，天然高表達FGF-2的鼻咽癌具有對VEGF信號抑制劑耐藥的現象，而敲降其FGF2的表達會顯著緩解鼻咽癌的耐藥，并減緩腫瘤的血管新生。與此類似，在其他類型的實體瘤中過表達FGF-2，可促進腫瘤的血管新生。

　　在機制研究中，研究者發現，FGF-2主要作用于血管內皮細胞上的FGFR1受體，通過上調轉錄因子MYC，直接促進血管內皮細胞的生長。這一機制可在VEGF信號被抑制的情況下，代償性地促進內皮細胞增殖。從而介導了鼻咽癌對VEGF信號抑制劑的耐藥。

　　進一步地，研究者們篩選了臨床可用的AAD藥物，發現侖伐替尼是可同時靶向FGFRs和VEGFRs的一種臨床獲批的實體瘤藥物。在鼻咽癌異種移植模型中，與VEGF信號單效抑制劑相比，VEGFR和FGFR的雙效激酶抑制劑侖伐替尼顯著抑制了腫瘤的血管新生，進而抑制了腫瘤的生長和轉移。通過構建人源化鼻咽癌荷瘤小鼠，作者進一步探索了侖伐替尼對鼻咽癌免疫微環境的改變，驗證未來侖伐替尼與免疫治療聯用的可行性。這些結果提示侖伐替尼用于治療鼻咽癌的臨床潛力。

　　該工作發現，鼻咽癌通過高表達FGF-2誘發對VEGF信號抑制劑的原發性耐藥。通過對其耐藥機制探索，提示不同抗血管生成藥物之間在靶點和治療能力上的顯著差別，并提出侖伐替尼治療鼻咽癌及其他FGF-2陽性腫瘤的潛在臨床價值。

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